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Cameron Poe, un ex soldado de las fuerzas especiales, regresa a casa despues de haber permanecido ocho años en prision por haber matado accidentalmente a un hombre que estaba molestando a su mujer. Su regreso lo hace a bordo de un avion de la Con Air, la division de transporte del U.S. Marshall Service, que se encarga de trasladar presos de maximo riesto. Con el van en el avion Cyrus "El Virus", un psicopata que lleva encerrado desde los 15 años; Garland Greene, un asesino en serie; y Nathan Jones, un delincuente de la peor especie.Este grupo de criminales, liderado por Cyrus, se apodera del avion e intenta llegar a un pais sudamericano sin tratado de extradicion con Estados Unidos. A Cameron le dan la oportunidad de irse, pero decide quedarse para proteger a la agente Bishop, una de las pocas tripulantes que han sobrevivido al motin.