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Cady Heron (Lindsay lohan), es una adolescente libre de prejuicios sociales y culturales que pisa por primera vez el instituto de North Shore, una pequeña ciudad a las afueras de Chicago, Illinois. Cady, que siempre ha vivido en Africa, no tiene idea de lo "Salvaje" que puede llegar a ser la civilizacion hasta que se cruza con la peor especie de todas, la "abeja reina" representada en este caso por la fria y calculadora Regina George (Rachel mcadams).
Pero Cady no se limita a cruzarse con esta "abeja reina"; incluso la pica cuando empieza a enamorarse de Aaron Samuels (Jonathan bennett), el antiguo novio de Regina. Esta decide devolver la picadura haciendo ver que todavia le gusta Aaron para que no salga con Cady y, eso si, fingiendo ser su amiga del alma. Cady no tiene mas remedio que usar las mismas armas si quiere seguir jugando. La guerra entre las chicas sube de tono hasta llegar al punto en que todo el instituto participa en un autentico concurso de malicia.
Rodeada de atletas, genios de las matematicas, profesores pirados y todo un abanico de subculturas, Cady sube - y baja - por la terrible escala social del penultimo año. Comparada al instituto, la vida en la selva era pan comido.... Cady Heron es hija de unos zoologos y ha crecido en Africa. Esta convencida de que lo sabe todo acerca de la "seleccion natural". Pero la ley de la selva adquiere un significado totalmente diferente cuando la adolescente de 15 años pisa por primera vez un instituto donde descubrira la guerra psicologica y las reglas sociales a las que deben enfrentarse las adolescentes modernas.