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Liz Lemon (Tina fey) es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney (Jane krakowski), que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy (Alec baldwin), se vera relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematografica, Tracy Jordan (Tracy morgan), auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amorios de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un dia dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluidos muchos cameos y apariciones episodicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.