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"Che: Guerrilla" arranca con el Che (Benicio del toro) en lo mas alto de su popularidad y poder tras la revolucion cubana, cuando pronuncia un vehemente discurso en las Naciones Unidas, reafirmando su compromiso con la lucha del Tercer Mundo contra el imperialismo de los EE.UU. Mas que un soldado, el Che es una glamurosa figura de nivel mundial. De repente desaparece sin dejar rastro. ¿Por que se ha ido de Cuba? ¿Adonde ha ido? ¿Acaso sigue con vida? El Che reaparece de incognito en Bolivia, irreconocible y realizando operaciones encubiertas. Organiza un pequeño grupo de camaradas cubanos y reclutas bolivianos para comenzar la Gran Revolucion Latinoamericana. La campaña boliviana del Che es una aventura de tenacidad, sacrificio, idealismo y guerra de guerrillas que en ultimo termino fracasa, conduciendo al Che a su muerte.