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Han pasado quince años desde que Selene y su amante Michael, hibrido entre humano y licantropo, derrotaron al vampiro mayor Marcus en Underworld Evolution. En esos años la humanidad ha descubierto la existencia del clan de los vampiros y del de los licantropos, de modo que ha empezado una lucha encarnizada para erradicar ambas especies. Selene, capturada durante el genocidio, se despierta despues de mas de una decada y se da cuenta de que se encuentra cautiva en un laboratorio hermeticamente cerrado en Antigen, una poderosa corporacion biotecnologica que se dedica a desarrollar una vacuna contra los virus que han creado a vampiros y a licantropos.