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El juego transcurre en un futuro distopico en el año 2052. El jugador asume el papel de J.C. Denton, agente de la Coalicion Antiterrorista de las Naciones Unidas (UNATCO por sus siglas en ingles), cuyo cuartel se ubica en Ellis Island, Nueva York, EE.UU. J.C. y su hermano Paul Denton son los primeros de una nueva generacion de operativos cuyas habilidades han sido aumentadas a niveles superhumanos de eficiencia valiendose de infusiones de nanotecnologia.