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Kaneda, dueño de un bar en Neo-Manhattan, se ve sorprendido cuando su hermano, Tetsuo, es secuestrado por agentes del gobierno a las ordenes del Coronel.
Desesperado por liberar a su hermano, Kaneda se une a Ky Reed y su movimiento clandestino, el cual intenta revelar al mundo lo que paso realmente en la ciudad de Nueva York hace treinta años, cuando la ciudad fue completamente destruida. Kaneda piensa que las teorias de esta organizacion son ridiculas al principio, hasta que encuentra a su hermano, quien esta desarrollando poderes telequineticos.
Ky cree que Tetsuo se ha escapado para liberar a un niño llamado Akira, quien ha tomado el control de la mente de Tersuo. Kaneda debe luchar contra las tropas del Coronel para llegar hasta Tetsuo y detenerle, pero llega demasiado tarde. Tetsuo consigue liberar a Akira de su prision, mientras Kenda intenta salvar a su hermano antes de que Akira vuelva a arrasar la isla de Manhattan, tal y como ya hizo hace treinta años.