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Durante un vuelo de Los Angeles a Chicago, gran parte de la tripulacion de un avion comercial, incluyendo a los dos pilotos, cae gravemente enferma a consecuencia de una intoxicacion alimenticia. Entre el pasaje, formado por viajeros de lo mas variopinto como dos monjes Hare Krisna, una monja atipica o un medico al que le crece la nariz cuando miente, se encuentra Ted Striker, un ex piloto de combate aquejado de un grave trauma que practicamente le impide volar.
Striker, que intenta poner orden en su vida sentimental tras una reciente ruptura, ha tomado el avion siguiendo a su ex novia Elaine, una de las azafatas de la aeronave. Ante la imposibilidad de que los encargados del vuelo salven la situacion, Ted se ve obligado a hacerse con los mandos del avion para evitar la catastrofe. Con ayuda de su ex novia y de la caotica torre de control, el perturbado veterano de guerra se convierte en la unica esperanza de los pasajeros.