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El argumento de 2:22 se presnta como un thriller en el que Dylan (Armie hammer) se ve en una montaña rusa emocional. Su profesion de controlador aereo le provoca una gran sacudida cuando es acusado de haber provocado un accidente aeronautico, con la colision de dos aviones en el aire y el resultado de centenares de muertos. El sabe que todo fue causado por una misteriosa y cegadora luz que surgio a las 2 horas y 22 minutos. Esos extraños sucesos llevan a Dylan a contactar con Sarah, una mujer con al que notara algo especial. Juntos encontraran una extraña vinculacion entre el accidente aereo y otro crimen masivo acaecido varias decadas atras. Dylan tendra que encontrar la relacion entre todo ello para tratar de evitar una catastrofe aun mayor.