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Helgenberger se graduo en drama en Northwestern University, un buscador de talentos la recluto alli para la telenovela Ryan`s Hope (1975) en la que trabaja durante cuatro años.
En 1984, conoce a Alan Rosenberg, actor invitado en Ryan"s Hope. Se reencuentran en 1986 iniciando una relacion, se casan en 1989. El 21 de octubre de 1990 nace Hugh Howard Rosenberg, nombrado asi en honor del padre de Marg, Hugh Helgenberger.
Durante los años 90 Helgenberger realiza numerosos papeles en peliculas para la television y como estrella invitada en series de television. En particular ella aparecio en peliculas realizadas para las empresas Lifetime y Showtime de television por cable. Tuvo excelentes criticas por sus participaciones en In Sickness and in Health (1992, TV), Thanks of a Grateful Nation (1998, TV) and Perfect Murder, Perfect Town: JonBenet and the City of Boulder (2000, TV).
Gano un premio Emmy por su representacion de una prostituta que servia a los soldados durante la guerra de Vietnam, en la serie China Beach (1988). Tambien aparecio en 5 episodios en la exitosa serie de television Urgencias (1994) junto a George Clooney.
En peliculas para la pantalla grande, Helgenberger ha aparecido en Tootsie (1982), Always (1989), Species (1995) y en Good Company (2004).
Su mayor salto a la fama en cine es por su papel como victima de la mayor contaminacion quimica conocida en USA, en la popular pelicula Erin Brockovich (2000), junto a Julia Roberts.
Helgenberger se es mas conocida por su papel de investigadora en CSI: Crime Scene Investigation (2000). Compartio en 2005 el premio Screen Actors Guild por el desempeño excepcional en conjunto para una serie dramatica.
Helgenberger es la hija de una sobreviviente del cancer de mama y es muy activa en el soporte para la investigacion de este tipo de cancer.
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