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Siendo todavia una adolescente, Edelstein, conocida entonces como "Lisa E.", causo suficiente revuelo en el ambiente de los clubs de los '80 en Manhattan para ser apodada "La reina de la noches" de Nueva York por el escritor James St. James.
Edelstein comenzo su carrera como actriz realizando apariciones como artista invitada en series como "Seinfeld", "Sala de Urgencias", "Just Shoot Me!", "Frasier", "Sin rastro" y "Sports Night", antes de volverse conocida por papeles secundarios en "El ala oeste de la casa blanca", "Ally mcbeal" y "Felicity". Tambien realizo el papel de Laura en la pelicula "Un lugar extraño".
En 1997, Edelstein se convirtio en parte del reparto de la serie de animacion "Superman: La serie animada", dandole voz a Mercy Graves. Ella ha dado la voz a este personaje en varios proyectos, los mas recientes en "La liga de la justicia" y "Justice League Unlimited".
Actualmente tiene un papel protagonista en el drama medico "The house of the dead" interpretando a la doctora Lisa Cuddy, la decana de medicina y administradora del hospital universitario de ficcion Princeton-Plainsboro. Ella realiza una especie de contrapartida al protagonista, el doctor Gregory House. Ha ganado un Satellite Award en 2005 por su papel en "The house of the dead".
Edelstein es autora, compositora y actriz en el musical relacionado con el SIDA llamado "Positive Me".
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