En 2007, se une al reparto original de la serie Big Gay Sketch Show, de la cadena Logo, donde permaneció las tres temporadas que duró la serie.Uno de sus personajes más conocidos era Fitzwilliam, un niño británico que deseaba tener vagina. McKinnon tiene fama de trabajar a fondo tanto sus personajes como las imitaciones de celebridades.Desde 2008, empieza a actuar en directo en el Upright Citizens Brigade Theatre de También ha trabajado prestando su voz en las series The Venture Brothers, Robotomy, y Ugly Americans En 2009 gana el premio NewNowNext Award en la categoría “Best Rising Comic” (Mejor Cómica Emergente). En 2010 es nominada para la categoría análoga del premio ECNY Emerging Comic Award.
McKinnon debuta como actriz invitada de Saturday Night Live el 7 de abril de 2012. Es la tercera actriz de SNL conocida por ser abiertamente homosexual(después de Terry Sweeney y Danitra Vance). Algunos de sus personajes recurrentes son “Sheila Sovage”, una mujer que obtiene citas a última hora, y "Olya Povlatsky", habitante de un pueblecito de Rusia.
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