Inspirada en la clásic película de Universal que dio pie a un legado de terror, el hombre Lobo explora los orígenes del mito del hombre maldito. El oscarizado Benicio del Toro encarna a Lawrence Talbot, un noble torturado que vuelve a las tierras de la familia después de la desaparcición de su hermano. Hace las paces con su padre (el también oscarizado Anthony Hopkins) y sale en busca de su hermano... para acabar descubriendo que también a él le espera un horrible destino.

La infancia de Lawrence Talbot se acabó bruscamente la noche que murió su madre. Se fue del adormilado pueblecito de Blackmoor y tardó décadas en recuperase e intentar olvidar. Cuando Gwen Conliffe, la prometida de su hermano le encuentra y le ruega que la ayude a buscar a su amor, Lawrence Talbot regresa a casa. Entonces se entera que algo brutal, salvaje, con una sed insaciable de sangre ha matado a muchos campesinos por lo que un suspicaz inspector de Scotland Yard ha venido a investigar.

Empieza a encajar las piezas del sangriento rompecabezas y se entera de que existe una antigua maldición que convierte a las víctimas en hombres lobo las noches de luna llena. Para acabar con la carnicería y proteger a la mujer de la que se ha enamorado, Lawrence Talbot debe destruir a la temible criatura que se esconde en los bosques cercanos a Blackmoor. Este hombre sencillo con un pasado doloroso sale en busca de la bestia y descubre que él también tiene un lado primitivo que ni siquiera podía imaginar.

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