Han pasado tres años desde que Sidney Prescott saliera del Windsor College. Ahora lleva una vida retirada y tranquila en el norte de California. Pero esta precaria paz queda truncada cuando el terror estalla en el rodaje en Hollywood de ’La puñalada 3’, un filme que plantea algunos interrogantes inquietantes sobre los acontecimientos que aterrorizaron a la población de Woodsboro y que todavía le siguen persiguiendo....   La acción de "Scream 3" se desarrolla en Hollywood, durante el rodaje de "Stab 3, Return to Woodsboro", un thriller que plantea algunos interrogantes inquietantes sobre los acontecimientos que aterrorizaron a la población de Woodsboro. y que siguen persiguiendo a Sidney Prescott (Neve Campbell). Al cabo de tres años de haber salido del Windsor College, Sidney lleva una vida retirada y tranquila en el Norte de California. Esta precaria paz quedará truncada cuando el terror estalle en el rodaje de "Stab 3". Gale Weathers (Courtney Cox Arquette), una famosa presentadora de televisión, se presenta en la escena del crimen a instancias del departamento de policía de Los Angeles, ya que se la considera la mayor autoridad sobre los acontecimientos de Woodsboro. Naturalmente, Gale aprovecha la ocasión para saltar sobre la historia de "Stab 3". Sin embargo, no está preparada para otra historia que le espera: encontrarse con Dewey Riley (David Arquette), que trabaja de asesor técnico en el rodaje de "Stab 3", el cual mantiene una cálida relación con la actriz Jennifer Jolie (Parker Posey). Jennifer es una actriz fiel a sus métodos interpretativos. Ella ha interpretado a Gale en las tres películas de la serie "Stab", y cree que "su" versión de Gale es la que mejor sabe en qué momento las cosas se ponen demasiado calientes en el rodaje. Dewey y Sidney también se encuentran en la insólita situación de tener que conocer y tratar con sus versiones cinematográficas. Un jovencito guaperas de Hollywood, Tom Prinze (Matt Keeslar), da vida al agente Dewey, mientras que Angelina Tyler (Emily Mortimer), una muchacha con aire inocente y grandes ojos -seleccionada entre miles durante en unas pruebas abiertas- es quien interpreta el papel de Sidney. El director de "Stab 3" es Roman Bridger (Scott Foley), un director de vídeos musicales que aborda su primer largometraje. En el reparto de "Stab 3" también están Sarah Darling (Jenny McCarthy), una estrella de segunda de vuelta de casi todo y cansada de los papeles de tía buena, y Tyson Fox (Deon Richmond), que intenta conferirle cierta dignidad a su personaje de rata de vídeo club. El veterano productor John Milton (Lance Henriksen) es la fuerza detrás de toda la serie de películas "Stab". El detective Mark Kincaid (Patrick Dempsey) está al frente de la investigación que se desarrolla en "Stab 3". La nerviosa Jennifer Jolie decide contratar al experto en seguridad de las estrellas, Steve Stone (Patrick Warburton) para que se haga cargo de su protección. Cotton Weary (Liev Schreiber), encarcelado durante años debido a una acusación de homicidio, ha encontrado fama y dinero en Hollywood, con un programa de entrevistas: "100% Cotton". Entre sus muchas fans está su novia Christine (Kelly Rutherford), con la que vive.

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