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Durante sus vacaciones en Los Angeles, Walter, el fan numero uno de Los Muppets y sus amigos Gary (Jason Segel) y Mary (Amy Adams) de Smalltown, Estados Unidos, descubren que el petrolero Tex Richman (Chris cooper) planea arrasar con el Teatro de los Muppets para perforar y extraer el petroleo hallado debajo del viejo solar de los Muppets. Para montar el mayor Teleton de los Muppets jamas visto y recaudar los US$ 10 millones necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary ayudan a La Rana Gustavo a reunir nuevamente a Los Muppets, cuyas vidas ahora han tomado rumbos diferentes: Fozzie trabaja en un casino de Reno con una banda tributo llamada los Moopets; la Señorita Peggy es una editora de moda de tallas grandes en Vogue Paris; Animal se encuentra en una clinica de Santa Barbara para aprender a controlar su ira; y Gonzo es un magnate de la industria de la fontaneria.