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Esta neoyorkina se ha labrado una carrera en cine, teatro y television. Uno de sus ultimos trabajos fue el thriller Good Day for It, junto a Robert Patrick. Tambien la veremos en el filme indie Lebanon, PA, que se esta exhibiendo en el circuito de festivales. En television, trabajo en la conocida miniserie de TNT Pesadillas de Stephen King. Tambien para TNT, protagonizo junto a Rob Lowe, Andre Braugher y Donald Sutherland Salem´s Lot. Participo en la serie First Years; en el telefilme Collected Stories para la PBS y en la miniserie Las nieblas de Avalon. En 2007 trabajo en A stranger´s heart, para el canal por cable Hallmark Channel, y en Oprah Winfrey Presents: Mitch Albom´s For One More Day. Tuvo un pequeño papel en la exitosa serie de la ABC Perdidos y trabajo en varios capitulos de la ultima temporada de Anatomia de Grey. Su primer papel relevante en el cine fue en Rebelion en las ondas, protagonizada por Christian Slater, a la que siguio Esa cosa llamada amor, con River Phoenix. Otras de las peliculas en las que ha trabajado son The Punisher (El castigador), junto a John Travolta; Attraction, The Simian Line, American Psycho, Broken Arrow: alarma nuclear, El presidente y Miss Wade, Donde reside el amor, Jack y Sarah, Mujercitas, This is My Life, La musica del azar y Touched. Tambien ha hecho cine independiente, como Believe in Me, Local Color, Order of Chaos y Fathers and Sons, en la que trabajo con Kathy Baker, Clea Duvall y Bradley Whitford.En 2002, Mathis debuto en Broadway con la obra de Arthur Miller "Un hombre con mucha suerte", en la que trabajo con Chris O´Donnell. Compartio escenario con la ganadora de un Tony Linda Lavin en "Collected Stories", en la Geffen Playhouse, y en "Fortinbras", representada en el Signature Theater de Nueva York. Recientemente volvio a Broadway con la obra de Moises Kaufman "33 Variations", junto a Jane Fonda y Colin Hanks.Samantha tambien se dedica con entusiasmo a las causas filantropicas y colabora con Amnistia Internacional en su campaña para detener la violencia contra las mujeres, que lucha por acabar con el feminicidio en Guatemala. Tambien apoya desde hace años a New Leash on Life, el mayor refugio de animales de Los Angeles que no realiza sacrificios.
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